Děkujeme za návštěvu webu nature.com. Verze prohlížeče, kterou používáte, má omezenou podporu CSS. Pro dosažení nejlepšího zážitku doporučujeme používat nejnovější verzi prohlížeče (nebo vypnout režim kompatibility v prohlížeči Internet Explorer). Abychom zajistili trvalou podporu, tento web nebude obsahovat styly ani JavaScript.
Tato studie popisuje vysoce účinnou metodu syntézy benzoxazolů s použitím katecholu, aldehydu a octanu amonného jako suroviny prostřednictvím kopulační reakce v ethanolu s ZrCl4 jako katalyzátorem. Touto metodou byla úspěšně syntetizována řada benzoxazolů (59 typů) s výtěžkem až 97 %. Mezi další výhody tohoto přístupu patří syntéza ve velkém měřítku a použití kyslíku jako oxidačního činidla. Mírné reakční podmínky umožňují následnou funkcionalizaci, což usnadňuje syntézu různých derivátů s biologicky relevantními strukturami, jako jsou β-laktamy a chinolinové heterocykly.
Vývoj nových metod organické syntézy, které mohou překonat omezení v získávání vysoce hodnotných sloučenin a zvýšit jejich rozmanitost (a otevřít tak nové potenciální oblasti použití), přitahuje velkou pozornost jak v akademické sféře, tak v průmyslu1,2. Kromě vysoké účinnosti těchto metod bude významnou výhodou také šetrnost vyvíjených přístupů k životnímu prostředí3,4.
Benzoxazoly jsou třídou heterocyklických sloučenin, které přitahují velkou pozornost díky svým bohatým biologickým aktivitám. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají antimikrobiální, neuroprotektivní, protirakovinné, antivirové, antibakteriální, antifungální a protizánětlivé účinky5,6,7,8,9,10,11. Jsou také široce používány v různých průmyslových oblastech, včetně farmacie, senzoriky, agrochemie, ligandů (pro katalýzu přechodnými kovy) a materiálových věd12,13,14,15,16,17. Díky svým jedinečným chemickým vlastnostem a všestrannosti se benzoxazoly staly důležitými stavebními kameny pro syntézu mnoha komplexních organických molekul18,19,20. Je zajímavé, že některé benzoxazoly jsou důležitými přírodními produkty a farmakologicky relevantními molekulami, jako je nakijinol21, boxazomycin A22, kalcimycin23, tafamidis24, kabotamycin25 a neosalvianen (obrázek 1A)26.
(A) Příklady přírodních produktů a bioaktivních sloučenin na bázi benzoxazolu. (B) Některé přírodní zdroje katecholů.
Katecholy se široce používají v mnoha oblastech, jako je farmacie, kosmetika a materiálová věda27,28,29,30,31. Bylo také prokázáno, že katecholy mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti, což z nich činí potenciální kandidáty jako terapeutická činidla32,33. Tato vlastnost vedla k jejich použití při vývoji kosmetiky proti stárnutí a produktů péče o pleť34,35,36. Kromě toho se ukázalo, že katecholy jsou účinnými prekurzory pro organickou syntézu (obrázek 1B)37,38. Některé z těchto katecholů jsou v přírodě široce hojné. Proto jejich použití jako suroviny nebo výchozího materiálu pro organickou syntézu může ztělesňovat princip zelené chemie „využívání obnovitelných zdrojů“. Bylo vyvinuto několik různých cest pro přípravu funkcionalizovaných benzoxazolových sloučenin7,39. Oxidační funkcionalizace vazby C(aryl)-OH katecholů je jedním z nejzajímavějších a nových přístupů k syntéze benzoxazolů. Příklady tohoto přístupu při syntéze benzoxazolů jsou reakce katecholů s aminy40,41,42,43,44, s aldehydy45,46,47, s alkoholy (nebo ethery)48, stejně jako s ketony, alkeny a alkyny (obrázek 2A)49. V této studii byla pro syntézu benzoxazolů použita vícesložková reakce (MCR) mezi katecholem, aldehydem a octanem amonným (obrázek 2B). Reakce byla provedena za použití katalytického množství ZrCl4 v ethanolu jako rozpouštědle. Je třeba poznamenat, že ZrCl4 lze považovat za zelený Lewisův kyselinový katalyzátor, je to méně toxická sloučenina [LD50 (ZrCl4, perorálně pro krysy) = 1688 mg kg−1] a není považován za vysoce toxický50. Zirkoniové katalyzátory byly také úspěšně použity jako katalyzátory pro syntézu různých organických sloučenin. Jejich nízká cena a vysoká stabilita vůči vodě a kyslíku z nich činí slibné katalyzátory v organické syntéze51.
Pro nalezení vhodných reakčních podmínek jsme jako modelové reakce zvolili 3,5-di-terc-butylbenzen-1,2-diol 1a, 4-methoxybenzaldehyd 2a a amonnou sůl 3 a reakce jsme provedli v přítomnosti různých Lewisových kyselin (LA), různých rozpouštědel a teplot za účelem syntézy benzoxazolu 4a (tabulka 1). V nepřítomnosti katalyzátoru nebyl pozorován žádný produkt (tabulka 1, záznam 1). Následně bylo v EtOH jako katalyzátor testováno 5 mol % různých Lewisových kyselin, jako jsou ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 a MoO3, a ZrCl4 se ukázal jako nejlepší (tabulka 1, záznamy 2–8). Pro zlepšení účinnosti byla testována různá rozpouštědla, včetně dioxanu, acetonitrilu, ethylacetátu, dichlorethanu (DCE), tetrahydrofuranu (THF), dimethylformamidu (DMF) a dimethylsulfoxidu (DMSO). Výtěžky všech testovaných rozpouštědel byly nižší než u ethanolu (tabulka 1, položky 9–15). Použití jiných zdrojů dusíku (jako je NH4Cl, NH4CN a (NH4)2SO4) místo octanu amonného výtěžek reakce nezlepšilo (tabulka 1, položky 16–18). Další studie ukázaly, že teploty pod a nad 60 °C výtěžek reakce nezvýšily (tabulka 1, položky 19 a 20). Když se množství katalyzátoru změnilo na 2 a 10 mol %, výtěžky byly 78 %, respektive 92 % (tabulka 1, položky 21 a 22). Výtěžek se snížil, když se reakce prováděla v atmosféře dusíku, což naznačuje, že klíčovou roli v reakci může hrát atmosférický kyslík (tabulka 1, položka 23). Zvýšení množství octanu amonného výsledky reakce nezlepšilo, a dokonce výtěžek snížilo (tabulka 1, položky 24 a 25). Kromě toho nebylo pozorováno žádné zlepšení výtěžku reakce se zvyšujícím se množstvím katecholu (tabulka 1, položka 26).
Po stanovení optimálních reakčních podmínek byla studována všestrannost a použitelnost reakce (obrázek 3). Vzhledem k tomu, že alkyny a alkeny mají v organické syntéze důležité funkční skupiny a jsou snadno přístupné další derivatizaci, bylo s alkeny a alkyny syntetizováno několik derivátů benzoxazolu (4b–4d, 4f–4g). Použitím 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehydu jako aldehydového substrátu (4e) dosáhl výtěžek 90 %. Kromě toho byly s vysokými výtěžky syntetizovány alkylhalogensubstituované benzoxazoly, které lze použít pro ligaci s jinými molekulami a další derivatizaci (4h–4i) 52. 4-((4-fluorbenzyl)oxy)benzaldehyd a 4-(benzyloxy)benzaldehyd poskytly odpovídající benzoxazoly 4j a 4k s vysokými výtěžky. Touto metodou jsme úspěšně syntetizovali deriváty benzoxazolu (4l a 4m) obsahující chinolonové skupiny53,54,55. Benzoxazol 4n obsahující dvě alkynové skupiny byl syntetizován s 84% ​​výtěžkem z 2,4-substituovaných benzaldehydů. Bicyklická sloučenina 4o obsahující indolový heterocyklus byla úspěšně syntetizována za optimalizovaných podmínek. Sloučenina 4p byla syntetizována za použití aldehydového substrátu připojeného k benzonitrilové skupině, což je užitečný substrát pro přípravu supramolekul (4q-4r)56. Pro zdůraznění použitelnosti této metody byla demonstrována příprava molekul benzoxazolu obsahujících β-laktamové skupiny (4q–4r) za optimalizovaných podmínek reakcí aldehydem funkcionalizovaných β-laktamů, katecholu a octanu amonného. Tyto experimenty ukazují, že nově vyvinutý syntetický přístup lze použít pro funkcionalizaci komplexních molekul v pozdní fázi.
Abychom dále demonstrovali všestrannost a toleranci této metody vůči funkčním skupinám, studovali jsme různé aromatické aldehydy, včetně elektrondonorových skupin, elektronakceptorových skupin, heterocyklických sloučenin a polycyklických aromatických uhlovodíků (obrázek 4, 4s–4aag). Například benzaldehyd byl přeměněn na požadovaný produkt (4s) v 92% izolovaném výtěžku. Aromatické aldehydy s elektrondonorovými skupinami (včetně -Me, isopropylu, terc-butylu, hydroxylu a para-SMe) byly úspěšně přeměněny na odpovídající produkty ve vynikajících výtěžcích (4t–4x). Stericky bráněné aldehydové substráty mohly generovat benzoxazolové produkty (4y–4aa, 4al) v dobrých až vynikajících výtěžcích. Použití meta-substituovaných benzaldehydů (4ab, 4ai, 4am) umožnilo přípravu benzoxazolových produktů ve vysokých výtěžcích. Halogenované aldehydy, jako například (-F, -CF3, -Cl a Br), poskytly odpovídající benzoxazoly (4af, 4ag a 4ai-4an) v uspokojivých výtěžcích. Aldehydy s elektrony přitahujícími skupinami (např. -CN a NO2) také dobře reagovaly a poskytly požadované produkty (4ah a 4ao) ve vysokých výtěžcích.
Reakční série použité pro syntézu aldehydů a a b. a Reakční podmínky: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol%) reagovaly v EtOH (3 ml) při 60 °C po dobu 6 hodin. b Výtěžek odpovídá izolovanému produktu.
Polycyklické aromatické aldehydy, jako je 1-naftaldehyd, anthracen-9-karboxaldehyd a fenanthren-9-karboxaldehyd, by mohly generovat požadované produkty 4ap-4ar ve vysokých výtěžcích. Různé heterocyklické aromatické aldehydy, včetně pyrrolu, indolu, pyridinu, furanu a thiofenu, dobře snášely reakční podmínky a mohly generovat odpovídající produkty (4as-4az) ve vysokých výtěžcích. Benzoxazol 4aag byl získán ve výtěžku 52 % za použití odpovídajícího alifatického aldehydu.
Reakční oblast s použitím komerčních aldehydů a, b. a Reakční podmínky: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) reagovaly v EtOH (5 ml) při 60 °C po dobu 4 hodin. b Výtěžek odpovídá izolovanému produktu. c Reakce byla provedena při 80 °C po dobu 6 hodin; d Reakce byla provedena při 100 °C po dobu 24 hodin.
Pro další ilustraci všestrannosti a použitelnosti této metody jsme také testovali různé substituované katecholy. Monosubstituované katecholy, jako je 4-terc-butylbenzen-1,2-diol a 3-methoxybenzen-1,2-diol, s tímto protokolem dobře reagovaly, což vedlo k benzoxazolům 4aaa–4aac s výtěžky 89 %, 86 % a 57 %. Některé polysubstituované benzoxazoly byly také úspěšně syntetizovány za použití odpovídajících polysubstituovaných katecholů (4aad–4aaf). Při použití elektronově deficitních substituovaných katecholů, jako je 4-nitrobenzen-1,2-diol a 3,4,5,6-tetrabrombenzen-1,2-diol (4aah–4aai), nebyly získány žádné produkty.
Syntéza benzoxazolu v gramových množstvích byla úspěšně provedena za optimalizovaných podmínek a sloučenina 4f byla syntetizována s 85% výtěžkem (obrázek 5).
Gramova syntéza benzoxazolu 4f. Reakční podmínky: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol%) reagovaly v EtOH (25 ml) při 60 °C po dobu 4 hodin.
Na základě literárních údajů byl navržen rozumný reakční mechanismus pro syntézu benzoxazolů z katecholu, aldehydu a octanu amonného v přítomnosti katalyzátoru ZrCl4 (obrázek 6). Katechol může chelátovat zirkonium koordinací dvou hydroxylových skupin za vzniku prvního jádra katalytického cyklu (I)51. V tomto případě může být semichinonová skupina (II) vytvořena enol-keto tautomerací v komplexu I58. Karbonylová skupina vytvořená v meziproduktu (II) zřejmě reaguje s octanem amonným za vzniku meziproduktu imin (III) 47. Další možností je, že imin (III^), vytvořený reakcí aldehydu s octanem amonným, reaguje s karbonylovou skupinou za vzniku meziproduktu imin-fenol (IV) 59,60. Následně může meziprodukt (V) podléhat intramolekulární cyklizaci40. Nakonec je meziprodukt V oxidován atmosférickým kyslíkem, čímž vzniká požadovaný produkt 4 a uvolňuje se zirkoniový komplex pro zahájení dalšího cyklu61,62.
Všechna činidla a rozpouštědla byla zakoupena z komerčních zdrojů. Všechny známé produkty byly identifikovány porovnáním se spektrálními daty a teplotami tání testovaných vzorků. Spektra 1H NMR (400 MHz) a 13C NMR (100 MHz) byla zaznamenána na přístroji Brucker Avance DRX. Teploty tání byly stanoveny na přístroji Büchi B-545 v otevřené kapiláře. Všechny reakce byly monitorovány tenkovrstvou chromatografií (TLC) za použití silikagelových destiček (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementární analýza byla provedena na mikroanalyzátoru PerkinElmer 240-B.
Roztok katecholu (1,0 mmol), aldehydu (1,0 mmol), octanu amonného (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) v ethanolu (3,0 ml) byl postupně míchán v otevřené zkumavce v olejové lázni při 60 °C pod proudem vzduchu po požadovanou dobu. Průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií (TLC). Po dokončení reakce byla výsledná směs ochlazena na pokojovou teplotu a ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Reakční směs byla zředěna EtOAc (3 x 5 ml). Poté byly spojené organické vrstvy sušeny nad bezvodým Na2SO4 a zakoncentrovány ve vakuu. Nakonec byla surová směs čištěna sloupcovou chromatografií za použití petroletheru/EtOAc jako eluentu za vzniku čistého benzoxazolu 4.
Stručně řečeno, vyvinuli jsme nový, mírný a ekologický protokol pro syntézu benzoxazolů postupnou tvorbou vazeb CN a CO za přítomnosti zirkoniového katalyzátoru. Za optimalizovaných reakčních podmínek bylo syntetizováno 59 různých benzoxazolů. Reakční podmínky jsou kompatibilní s různými funkčními skupinami a několik bioaktivních jader bylo úspěšně syntetizováno, což naznačuje jejich vysoký potenciál pro následnou funkcionalizaci. Vyvinuli jsme proto efektivní, jednoduchou a praktickou strategii pro velkovýrobu různých derivátů benzoxazolu z přírodních katecholů za ekologických podmínek s využitím levných katalyzátorů.
Veškerá data získaná nebo analyzovaná během této studie jsou zahrnuta v tomto publikovaném článku a jeho doplňkových informačních souborech.
Nicolaou, Kansas City. Organická syntéza: umění a věda kopírování biologických molekul nalezených v přírodě a vytváření podobných molekul v laboratoři. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP a kol. Vývoj nových metod moderní selektivní organické syntézy: získávání funkcionalizovaných molekul s atomovou přesností. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN a kol. Zelená chemie: Základ pro udržitelnou budoucnost. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. a kol. Trendy a příležitosti v organické syntéze: stav globálních výzkumných ukazatelů a pokrok v přesnosti, efektivitě a zelené chemii. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ a Trost, BM. Zelená chemická syntéza. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. a Ozgen-Ozgakar, S. Syntéza, molekulární doking a antibakteriální hodnocení nových derivátů benzoxazolu. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. a Irfan, A. Syntetické transformace a bioscreening derivátů benzoxazolu: přehled. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. a Ukarturk, N. Syntéza a vztahy mezi strukturou a aktivitou nových antimikrobiálně aktivních polysubstituovaných derivátů benzoxazolu. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. a Yalcin, I. Syntéza některých 2,5,6-substituovaných derivátů benzoxazolu, benzimidazolu, benzothiazolu a oxazolo(4,5-b)pyridinu a jejich inhibiční aktivita proti reverzní transkriptáze HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. a kol. Syntéza některých nových derivátů benzoxazolu a studium jejich protinádorové aktivity. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM a kol. Byly syntetizovány některé nové deriváty benzoxazolu jako protirakovinné, anti-HIV-1 a antibakteriální látky. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS a Bunch, L. Aplikace benzoxazolů a oxazolopyridinů ve výzkumu v medicínské chemii. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. a kol. Nový fluorescenční makrocyklický chemosenzor na bázi benzoxazolylu pro optickou detekci Zn2+ a Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan a kol. Pokrok ve studiu derivátů benzothiazolu a benzoxazolu ve vývoji pesticidů. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. a kol. Dva komplexy Cu(I) konstruované s různými N-heterocyklickými benzoxazolovými ligandy: syntéza, struktura a fluorescenční vlastnosti. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM a Muldoon, MJ. Mechanismus katalytické oxidace styrenu peroxidem vodíku za přítomnosti kationtových komplexů palladia(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW a Ishida, H. Benzoxazolové pryskyřice: Nová třída termosetových polymerů odvozených od inteligentních benzoxazinových pryskyřic. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. a Maiti, D. Syntéza 1,3-benzoxazolů s funkční skupinou C2 pomocí aktivace C–H katalyzované přechodnými kovy. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. a kol. Nedávný pokrok ve vývoji farmakologicky aktivních sloučenin obsahujících benzoxazolové skelety. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK a Yeung, KY. Patentový přehled současného stavu vývoje léčiva na bázi benzoxazolu. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB a kol. Seskviterpenoidní benzoxazoly a seskviterpenoidní chinony z mořské houby Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR a Kakisawa, H. Struktury nových antibiotik boxazomycinů a, B a CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND a Occolowitz, JL. Struktura dvojmocného kationtového ionoforu A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. a kol. Tafamidis: transthyretinový stabilizátor první třídy pro léčbu transthyretinové amyloidní kardiomyopatie. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. a Prabakar, K. Streptomyces v extrémních podmínkách prostředí: Potenciální zdroj nových antimikrobiálních a protirakovinných léčiv? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. a Sasmal, S. Benzoxazolové alkaloidy: výskyt, chemie a biologie. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionické podvodní lepení a odstraňování lepidla na vyžádání. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM a Messersmith, PB Povrchová chemie inspirovaná Musselem pro multifunkční povlaky. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. a Wojtczak, A. Ladění redoxního potenciálu a katalytické aktivity nového komplexu Cu(II) za použití O-iminobenzosemihinonu jako ligandu pro ukládání elektronů. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL a Serra, G. Úloha dopaminu v mechanismu účinku antidepresiv. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).